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A Syntimmune anunciou recentemente resultados preliminares positivos de seu teste de prova de conceito 1b de fase de SYNT001 em pacientes com pênfigo vulgar e foliáceo. É empolgante para o IPPF compartilhar boas notícias relacionadas a pesquisas e tratamentos. O press release completo da Syntimmune pode ser encontrado aqui. O seguinte é um trecho:

A Syntimmune, Inc., uma empresa de biotecnologia de estágio clínico que desenvolve terapias com anticorpos visando a FcRn, anunciou hoje resultados preliminares positivos de seu teste de prova de conceito Phase 1b de SYNT001 em pacientes com pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo. Os dados mostraram benefícios clinicamente significativos de SYNT001, com um perfil de segurança e tolerabilidade favorável semelhante ao observado no estudo da Fase 1a.

"Ainda existe uma clara necessidade não satisfeita de um tratamento rápido e seguro para pacientes com pênfigo, que enfrentam sintomas graves e complicações associadas à sua doença", disse Donna Culton, MD, Ph.D., professor assistente da Universidade de Escola de Medicina da Carolina do Norte. A Culton apresentou os resultados preliminares do estudo da Fase 1b na conferência internacional de Dermatologia Investigativa realizada em maio 16-19, 2018 em Orlando, FL. "Estes dados preliminares demonstram segurança, bem como uma rápida redução nos escores de PDAI e redução dos níveis de IgG com o tratamento de SYNT001, que apóiam estudos adicionais desta droga como uma nova opção terapêutica em potencial", disse Culton.

Leia o comunicado de imprensa da Syntimmune, incluindo informações adicionais, aqui.

664715_11160870-pillAs doenças raras, incluindo vários distúrbios auto-imunes, estão recebendo mais atenção dos fabricantes de medicamentos, de acordo com um novo relatório da Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), um consórcio de empresas farmacêuticas e de biotecnologia da 36. Somente em 2012, os medicamentos 13 para doenças órfãs ("medicamentos órfãos") foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA). Aproximadamente os medicamentos e vacinas 452 estão em desenvolvimento para as doenças de órfãos quase 7,000 em todo o mundo.

As doenças órfãs são definidas como doenças com menos do que pacientes com 200,000. No total, no entanto, em todas as doenças órfãs quase 7,000, 30 milhões de pessoas nos EUA, ou sobre 10% da população, são afetadas por uma doença órfã. As doenças do pénfigo e penfigóide (P / P) são consideradas doenças "ultra-órfãs" porque são extremamente raras. Estima-se que há apenas cerca de 50,000 novos casos P / P a cada ano em todo o mundo, com apenas alguns milhares de pessoas que estão nos EUA.

As doenças raras tendem a ser mais complexas que as doenças comuns, o que significa que há uma série de fatores que se combinam para causar doenças. No caso de P / P, embora parecem existir fatores de risco genéticos, como isso contribui, singular ou em combinação, e até que ponto o ambiente (como a dieta e outras condições que estão presentes) também contribui não é bem entendido.

De forma um tanto fortuita, as doenças complexas representam a próxima grande fronteira para desenvolvedores de drogas. Tendo abordado as doenças "mais simples", dando grandes passos no tratamento de condições como o colesterol alto, essas "frutas baixas", como os fabricantes de drogas gostam de chamá-las, foram consumidas. É verdadeiramente um momento de mentalidade de mudança de paradigmas entre os fabricantes de medicamentos.

Dito isto, os custos do desenvolvimento de novos medicamentos são extremamente elevados, por isso as empresas devem fazer suas escolhas sabiamente. Se calculássemos o valor que as empresas farmacêuticas e de biotecnologia gastam em pesquisa e desenvolvimento anualmente e comparamos isso com o número de drogas que são aprovadas para uso clínico pela FDA a cada ano, o custo por droga bem sucedida é um $ 1.2 bilhões impressionante. Não é difícil imaginar, então, por que as empresas que visam o desenvolvimento de novas drogas estão mais interessadas naqueles que podem recuperar esses enormes custos - por exemplo, desenvolvendo drogas para condições muito comuns e fatores de risco como diabetes e colesterol alto. Além disso, dada a natureza complexa das doenças raras, elas não estão necessariamente entre os "frutos baixos" que algumas doenças representam.

Para incentivar as empresas a priorizar novos medicamentos em condições raras, podem solicitar o estatuto de medicamento órfão através do FDA, resultado da aprovação da Lei de Medicamentos Órfãos (AOD) da 1983. Com esse status, um medicamento recebe sete anos de exclusividade de mercado. A exclusividade de mercado é particularmente atraente para as empresas que desenvolvem drogas porque o período de exclusividade de sete anos difere das leis aplicáveis ​​a outras drogas na medida em que não começa até que a droga seja aprovada pela aprovação da FDA.

A APD é considerada um sucesso retumbante. Desde a sua criação, houve mais do que medicamentos 400 aprovados para um total de doenças órfãs 447. Além disso, existem centenas de novos medicamentos em desenvolvimento, incluindo uma lista impressionante disponível no relatório PhRMA 2013 (phrma.org/sites/default/files/pdf/Rare_Diseases_2013.pdf).

Embora nem todos os medicamentos órfãos 452 em desenvolvimento sejam aprovados para o uso do paciente, isso certamente é muita atividade. Uma pesquisa da lista incluída no relatório PhRMA, bem como uma pesquisa de clinicaltrials.gov (que lista todos os ensaios clínicos em andamento), mostra um punhado de drogas no teste de condições relacionadas ou direcionadas para P / P.

Existem 18 novos medicamentos órfãos em ensaios de fase I-III (há três fases de ensaios clínicos e os medicamentos devem passar todos eles, indicando níveis razoáveis ​​de segurança e efetividade efetiva significativa no tratamento da condição) que são indicados para transtornos auto-imunes.

Novas drogas não são a única fonte de tratamento para a doença. Outra fonte é usar uma droga existente, desenvolvida para outra condição, para uma indicação diferente. Tal é o caso do Rituxan® (rituximab), que foi originalmente desenvolvido para o linfoma não-Hodgkin. Nessa doença, as células B do sistema imunológico com um marcador chamado CD20 (assim, o nome das células CD20 + B) foram erradas.

Uma vez que a P / P compartilha esta marca, o Rituxan® foi usado com sucesso em "off-label" para P / P. É um medicamento à base de anticorpos, que exige que seja injetado no paciente. Em geral, qualquer droga que atua como um supressor do sistema imunológico (imunossupressor) é um candidato potencial para o tratamento de uma gama de condições auto-imunes, incluindo P / P. CellCept® (micofenolato mofetil), outro supressor do sistema imunitário que foi desenvolvido para pacientes transplantados para ajudar a prevenir a rejeição do órgão "estrangeiro" pelo corpo, foi recentemente aprovado para uso em P / P.

Além do alto custo do desenvolvimento de novos medicamentos, as empresas que procuram tratamentos para doenças órfãs enfrentam dificuldade em encontrar pacientes suficientes para participar. Na verdade, os pacientes tendem a ser dispersos geograficamente e podem incluir crianças pequenas. Médicos e pacientes que estão interessados ​​em participar de testes ou obter mais informações devem visitar clinicaltrials.org.

Dentro da comunidade P / P, o IPPF também é um ótimo recurso para aprender sobre ensaios clínicos. Os membros do nosso conselho consultivo médico atuam como pesquisadores em testes e estão em nossa base de dados de pacientes podem levar a uma empresa a contactar você sobre participar de um julgamento.

Por exemplo, entre os novos fármacos voltados para o tratamento de P / P, o fabricante de medicamentos Novartis está estudando VAY736, um medicamento baseado em anticorpos destinado a outro marcador de células B chamado BAFF-R. O estudo está em estágio inicial e deve estar recrutando pacientes em breve.

O tempo está pronto para o desenvolvimento de novos medicamentos para doenças complexas de órfãos. O aumento de novos medicamentos nos primeiros anos 30, uma vez que a AOD deve acelerar à medida que "frutas de baixa suspensão" existem para as empresas que desenvolvem novos medicamentos.

Algumas semanas atrás, tive a oportunidade de entrevistar a Dra. Anne Pariser (US FDA Office of New Drugs, Rare Disease Program) e o Dr. Gayatri Rao (US FDA Office of Orphan Products Development). Nós conversamos sobre o papel de seus departamentos, o desenvolvimento de medicamentos órfãos, as drogas de reutilização e o que a IPPF e nossos membros podem fazer para ajudar.

BADRI RENGARAJAN: Você trabalha no Departamento de Desenvolvimento de Produtos Orphan da FDA. Qual é o mandato do Escritório e qual é o relacionamento com o resto da FDA?

FDA: O Office foi criado ao longo de 30 anos atrás. Naquela época, havia pouco foco no desenvolvimento de produtos para doenças raras. A missão principal do Escritório é promover o desenvolvimento de produtos para doenças raras. Antes da aprovação do Orphan Drug Act, as empresas não tinham incentivos suficientes para desenvolver produtos para o espaço da doença rara. A Lei das Drogas Órfãs foi criada para fornecer esses incentivos, incluindo um programa de designação e doações. Nosso escritório administra esses programas. Não estamos nas divisões de revisão do FDA que analisam as aplicações de marketing [ou seja, aplicativos que procuram aprovação para comercializar um medicamento], no entanto, trabalhamos em estreita colaboração com eles.
FDA: lidamos com empresas no início. Revisamos produtos para fins de design órfão. Existe um programa de designação corolário para dispositivos. Também temos dois programas de bolsas para estimular a pesquisa de doenças raras e pediatras - o Programa de Subsídios de Produtos Orfãos e o Programa de Subsídios de Consórcios de Dispositivos Pediátricos. As doenças raras tornaram-se um foco interno e externo, portanto, além de administrar os programas de designação e concessão, também servimos como uma função transversal entre todas as partes diferentes da Agência. Nós encorajamos a colaboração.

FDA: Além disso, muitas vezes somos a primeira parada para pacientes com doenças raras.

BR: Parece ser sabedoria comum que as empresas farmacêuticas não desenvolvem drogas para doenças órfãs ou raras porque a oportunidade de receita não é atrativa (devido ao pequeno mercado)? A sabedoria comum é correta? Por que ou por que não?
FDA: essa sabedoria evoluiu ao longo do tempo. Quando a Lei de Medicamentos Órfãos foi inicialmente aprovada, este foi o caso. Mesmo depois que o Ato foi inicialmente aprovado, não vimos um monte de designações. Mas isso mudou ao longo do tempo.

Os custos de avaliação estão aumentando, e a exclusividade tem sido um bom incentivo. Atualmente, as empresas geralmente verão um retorno sobre seu investimento. A área das doenças raras está se tornando um espaço mais atraente - não apenas para pequenas empresas de biotecnologia, mas também para grandes empresas farmacêuticas.
BR: Como a FDA tornou mais fácil ou mais atraente para as empresas farmacêuticas desenvolverem produtos em doenças órfãs / raras?

FDA: Com designação órfã, uma empresa obtém créditos fiscais para custos de ensaios clínicos (até 50%). Se o seu produto for o primeiro a ser aprovado para uma determinada indicação de doença rara [ie, uso autorizado], você obtém 7 anos de exclusividade de marketing.

A designação de Rphan também lhe dá uma renúncia à taxa de utilização da FDA ($ 1.9M), que é uma taxa que as empresas que enviam um pedido de marketing ao FDA normalmente devem pagar.

BR: Como os requisitos de aprovação para medicamentos órfãos são diferentes?
FDA: Para ser aprovado nos EUA, todos os medicamentos devem demonstrar evidências substanciais de eficácia e segurança, o que geralmente é feito através da realização de pelo menos um ensaio clínico adequado e bem controlado. Não há nenhuma exigência de que todos os medicamentos passem por fases 1, Phase 2 e dois ensaios de fase 3. Este é frequentemente o caso de doenças comuns, mas cada programa de desenvolvimento é diferente, e houve flexibilidade considerável para programas de desenvolvimento de doenças raras. O FDA pode exercer flexibilidade e julgamento científico. É importante trabalhar em estreita colaboração com a FDA para discutir o desenho de programas de desenvolvimento clínico para doenças raras capazes de demonstrar evidências substanciais de eficácia e segurança.

FDA: A maioria (cerca de dois terços) dos medicamentos órfãos são aprovados com base em um ensaio clínico adequado e bem controlado e informações de suporte. O que constitui evidência substancial de eficácia e segurança dependerá do que se sabe sobre a doença e a população estudada, a droga e vários outros fatores.
BR: Existem requisitos ainda menos rigorosos para drogas voltadas para doenças ultra-órfãs?

FDA: Não existe um termo oficial de doenças "ultra-órfãs". Todas são doenças raras (também conhecidas como órfãs). Nos EUA, uma doença órfã é definida pela lei como aquela que tem uma prevalência de menos de 200,000 nos EUA. As doenças mais raras são baixa prevalência (pacientes 10,000-20,000 ou menos). A maioria dos produtos aprovados são para doenças de baixa prevalência.

BR: Os requisitos para medicamentos órfãos / raros são os mesmos em outros países? (por exemplo, Europa e Japão) Se não, quais são as principais diferenças?
FDA: isso está fora de nossa autoridade. Os requisitos regulamentares não estão completamente harmonizados. Na maioria das vezes, a FDA e outras agências reguladoras da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH), como a Agência Européia de Medicamentos (EMA), concordam com as decisões de aprovação para pedidos de medicamentos órfãos e designações órfãs. Muitos programas são multinacionais e colaboramos um pouco com as autoridades de outros países.

BR: Do ponto de vista regulatório, todas as doenças órfãs / raras são as mesmas? Caso contrário, quais são as diferentes categorias?

FDA: existem doenças raras 7,000. Eles afetam diferentes grupos etários, apresentam sintomas variados, exibem diferentes severidades da doença, etc. Falamos sobre doenças raras, como são monolíticas, mas são altamente diversas. Ao pensar sobre a designação de órfãos, a compreensão da doença é muito importante (por exemplo, é uma única doença ou duas doenças?) Nós até fornecemos a designação órfã para subconjuntos de doenças comuns.
FDA: com doenças raras, há uma oportunidade limitada para estudar, então você tem que entender o que é viável, mas outros fatores sobre a doença, a droga e os efeitos esperados da intervenção são muito importantes. Os princípios gerais da pesquisa clínica ainda se aplicam.
FDA: Os candidatos de produtos que vêm ao FDA para revisão são encaminhados por doença ou área terapêutica para as divisões de revisão. Por exemplo, um medicamento para doenças da pele geralmente seria revisado pela Divisão de Dermatologia e Produtos Dentários (DDDP).

BR: O pênfigo e o penfigoide são diferentes de outras doenças órfãs sob uma perspectiva regulatória?
FDA: Nós pesquisamos nosso banco de dados de design órfão. Não vimos muitas denominações órfãs para o pênfigo. Em última análise, os mesmos princípios fundamentais de pesquisa regulatória, científica e clínica se aplicariam ao desenvolvimento de medicamentos para o pénfigo como para outras doenças; no entanto, as considerações específicas para o desenvolvimento clínico de uma droga para o pénfigo devem ser discutidas com a divisão de revisão.
BR: Para doenças ultra-órfãs, como pênfigo e penfigóide, o que acontece se não houver pacientes suficientes para se matricular em um ensaio? Por exemplo, as pessoas podem ser muito frágeis para participar do julgamento, ou podem não estar próximas o suficiente para um local de ensaio clínico, como um centro médico acadêmico.

FDA: a maioria dessas doenças é baixa prevalência. A maioria das doenças raras são transtornos graves e muitos têm pacientes muito doentes e medicamente vulneráveis. É aqui que o conceito de flexibilidade vem. Existe uma diversidade considerável em abordagens para o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras. Por exemplo, em dois terços das situações, apenas um teste adequado e bem controlado (A & WC) ou outro projeto de estudo não-tradicional é feito. Em contraste, para as doenças mais comuns, dois ensaios de A & WC geralmente são feitos. Em casos incomuns para algumas doenças, uma série de casos é submetida. Existe um exemplo de um programa de desenvolvimento de medicamentos em que um estudo clínico de pessoas 8 apoiou a aprovação de um medicamento. O importante é colaborar e conversar com a FDA no início e chegar a um bom projeto de avaliação. Com isso, muitas vezes podemos ter bastante sucesso.

BR: O FDA aprova drogas para usos particulares ou "indicações". No entanto, os médicos podem prescrever medicamentos para usos não aprovados. Por exemplo, Rituximab é aprovado para vários usos (por exemplo, artrite reumatóide, certos tipos de linfoma), mas não para o pénfigo, e alguns médicos usam isso para tratar o pénfigo. Como isso é possível?

FDA: as drogas são prescritas por praticantes fora do rótulo o tempo todo. A escolha da medicação é regida pela prática da medicina. A FDA não regula a prática clínica. Com base no que um médico conhece sobre um paciente, ele ou ela faz o que é no melhor interesse desse paciente.

FDA: se um medicamento está no rótulo ou fora do rótulo tem implicações para o reembolso.

BR: Se Rituximab ™ foi estudado em um teste de pênfigo, teria um caminho mais rápido para ser aprovado para uso em pênfigo?

FDA: é uma questão complicada. Você está re-propositando a droga. Se você tem um novo medicamento sem uso prévio em seres humanos, você tem um longo caminho com toxicologia e outros trabalhos pré-clínicos que precisam ser feitos. Com uma droga reutilizada, você já pode ter concluído esse trabalho inicial. Você pode então pular à direita na fase 2 e na fase 3, mas depende da circunstância. Um deve entrar em contato com a divisão relevante da revisão da FDA para discutir o projeto de avaliação. Se Rituximab foi estudado em pênfigo ou penfigóide, pode ser elegível para a designação de medicamentos órfãos e todos os incentivos, incluindo exclusividade.

BR: Dado o uso fora do rótulo é possível, qual seria a utilidade de realizar um teste de um medicamento já aprovado em uma nova indicação de doença como o pênfigo?
FDA: se você está deliberadamente medindo os resultados em um grupo de pessoas (versus simplesmente prescrevendo o medicamento para pacientes solteiros), torna-se mais uma situação de pesquisa e você precisa considerar a condução deste sob um novo aplicativo de pesquisa de investigação, que é um tipo de autorização para realizar trabalhos de investigação.
BR: O que as organizações de pacientes podem fazer para apoiar e acelerar o desenvolvimento de drogas?
FDA: você pode fazer muito. Para doenças raras, um dos maiores problemas é que os pacientes estão dispersos. Pode ser difícil inscrever ensaios. Descrever a história natural é muito importante, e as organizações de pacientes podem ajudar aqui. Além disso, muitos médicos não podem ser treinados para tratar pacientes com esta doença. Os grupos de pacientes podem iniciar registros (com tipo de doença, localização geográfica, etc.). Algumas organizações iniciaram centros de tratamento - por isso, se um tratamento estiver disponível, eles terão conhecimentos e melhores práticas localizados em um site.

BR: Existe uma etapa específica do processo de desenvolvimento e regulamentação de medicamentos onde as organizações de pacientes podem ser mais impactantes?

FDA: todas as fases. No começo, a tentativa de estabelecer registros de pesquisa, centros de excelência e pontos finais clínicos é útil. Com a matrícula de teste lento, as organizações de pacientes podem virar a situação. Grupos de pacientes podem ajudar todo o caminho.
BR: Existe alguma coisa que um grupo de defesa de pacientes possa fazer para auxiliar o processo de revisão e aprovação da FDA?
FDA: A FDA tem um programa representativo do paciente. Através deste programa, os pacientes podem fornecer perspectivas nas reuniões de assessoria da FDA. Também é importante se associar com patrocinadores [por exemplo, fabricantes de medicamentos]. Os patrocinadores podem estar dispostos a compartilhar informações de ensaios, enquanto o FDA não pode fornecer esses dados.

BR: Existem esforços específicos de políticas de medicamentos órfãos em Washington, DC, sobre os quais devemos estar cientes?
FDA: é difícil para nós comentar as atividades legislativas.

BR: Existem organizações ou grupos especiais de doenças órfãs / raras com as quais devemos colaborar?

FDA: grupos mais experientes e maiores estão sempre dispostos a orientar grupos menores (por exemplo, grupo de fibrose cística irá falar com você e dar-lhe conselhos). NORD e a Aliança Genética também fazem muita orientação. A Aliança Genética tem campos de treinamento. Entre em contato com o Office of Rare Diseases Research no NIH. Eles podem ser muito úteis. Os seminários do Dia das Doenças Raras, web moldes e eventos também podem ser úteis.